Approches intégrées pour étudier le rôle du récepteur nicotinique via des cellules iPS humaines.

Au cours des dernières années, nous avons basé la plupart de nos travaux sur de solides études d'association à l'échelle du génome (GWAS) reliant les polymorphismes humains dans les gènes codant pour le récepteur nicotinique de l'acétylcholine (nAChR) au tabagisme. Nous nous sommes concentrés sur un polymorphisme de nucléotide unique (SNP) codant dans le gène CHRNA5, codant pour la sous-unité alpha5 nAChR, et avons disséqué son rôle dans le renforcement, les niveaux de consommation et la rechute. Ces découvertes ont conduit à une approche de « médecine de précision ».

Une deuxième pathologie abordée est la schizophrénie. Là aussi, le GWAS à grande échelle a identifié les mêmes polymorphismes humains. En utilisant l'imagerie avancée à deux photons chez la souris à comportement sillage, nous avons pu identifier un réseau d'interneurones corticaux exprimant des nAChR et un rôle clé pour le SNP alpha5 dans la réduction de l'activité corticale rappelant «l'hypofrontalité» chez les patients humains. Cette activité altérée est restaurée par l'application chronique de nicotine, ce qui conforte l'hypothèse « d'automédication », c'est-à-dire que les patients psychiatriques fument pour atténuer les symptômes de la maladie.

Nous avons également pu élucider un rôle des nAChRs dans la maladie d'Alzheimer (MA), où un rôle « protecteur » de la nicotine, voire du tabac, est débattu. Dans les modèles animaux, la pathologie de type MA est réduite en l'absence de la sous-unité bêta2 nAChR de haute affinité. C'est la sous-unité responsable de la liaison de haute affinité de la nicotine, et elle est « désensibilisée » dans le cerveau des fumeurs. Cela a conduit à un brevet et à une nouvelle stratégie pour prévenir la progression de la maladie.

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Mots clés : récepteur nicotinique, cellules iPS, imagerie deux-photons, Alzheimer, schizophrénie nicotinic receptor, human iPS cells, two-photon imaging, Alzheimer, schizophrenia